基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠可不皮质醇素（Incretin）是一类在食器皿营养化学器皿质诱发下，由大肠内腺体巨噬细胞小分子腺体的孕酮，可通过可不进β巨噬细胞的血清腺体、抑制α巨噬细胞不必要的皮质醇升糖类素腺体、延缓胃排空及抑制激素等多个捷径进行机体激素稳态调节。

在从前的十年里，基于肠可不皮质醇素的用泻药泻药品，有数皮质醇糖类尿病素样小分子 1（GLP-1）特异性GABA和二小分子基小分子酶（DPP-4）抑泻药剂，加强了对 2 HG肝炎的整体管理。现过渡期的用泻药选项有数长效 GLP-1 特异性GABA、GLP-1 N-和基础性血清以固定比例组合的混合泻药剂以及皮肤上拔除的可一直输注 GLP-1 特异性GABA的微HG渗透燃气。

更加全面，用泻药或吸入 GLP-1 N-有或许踏入真实。此外，用泻药可不 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白质催化特异性、核分裂法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白质催化胆汁酸应答特异性（TGR5）现过渡期仍在研究课题过渡期。

GLP-1 与其它十二指肠孕酮如 YY 小分子、皮质醇糖类尿病素、胃泌素、依赖性可不血清（GIP）、肠可不皮质醇酶小分子、皮质醇泌素，毛细血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答小分子（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 下降激素和身高的effect。基于肠可不皮质醇素用泻药在其它信息技术的应用也受到愈加多的关注，如 1 HG肝炎、糖类葡萄糖类异常、厌食症、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部霍奇金氏症肿瘤等特别。

因此，在更加全面几年基于肠可不皮质醇素的用泻药或许并不一定局限于 2 HG肝炎。这前言是 Diabetologia 杂志「更加全面 50 年」活动评论系列中所的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不皮质醇素用泻药的「今世和今生」

基于肠可不皮质醇素用泻药的转型是降糖类新泻药品基础性研究课题非常急于且具代表性的例子。在体液研究课题中所找到，用泻药和静脉服用后血清腺体的减小量各不相同，随后找到这一现象的缘故是肠可不皮质醇素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究课题者小分子和提纯了这些小分子孕酮并通过静脉服用至 2 HG肝炎病患，由此找到了 GLP-1 的降糖类活性。后来，DPP-4 抑泻药剂被确指显现出大大提高可抑制 GLP-1 的有效不下捷径。

今天，有各不相同类HG的 DPP-4 抑泻药剂可以运用于，尽管其本体和泻药代动力学有所再加异，但这些中间体的泻药效学功用和药理学大体上相似。各种 GLP-1 N-已采用各不相同的延至模式（如共享、脂肪酸侧链、小分子催化大分子以及提纯基于微球的缓效泻药剂）。

一般来说，GLP-1 N-可以分为短效（主要掌控餐后激素）和长效（24 每隔兼顾活性、主要掌控空腹激素及大大提高餐后激素瞬时）两种泻药剂。各不相同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑泻药剂的功用使得基于肠可不血清的用泻药更加为个性化。

基于肠可不皮质醇素用泻药的充满信心：现过渡期并不一定只能注意到的

GLP-1 特异性GABA信息技术在在的转型主要集中所在长效泻药剂（即每周或更加以致于服用一次）和更加加快速的给泻药系统及服用笔仪器。现过渡期，各种一周一次 GLP-1 特异性GABA仍然被首创或处于药理学试制过渡期。鉴于其用泻药窗狭窄，定义为降糖类特性和十二指大肠副依赖性之间的平衡，相比之下现有的中间体，更加全面的长效 GLP-1 特异性GABA大幅度大大提高治果而副依赖性大大提高其实不太或许。

其它有数皮肤上拔除的微HG渗透燃气，并不一定只能年终 6 个月或更加以致于释放艾塞那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 N-和基础性血清以固定比例混合的组合剂。这种混合泻药剂与个别中间体相比之下优势在于整体上能更加好地掌控半乳糖类血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 特异性GABA单泻药用泻药麻木副依赖性显现出现不下更加低。

与协同开发长效中间体/泻药剂的转型趋势比起应，全面探讨其用泻药前瞻性甚至短效 GLP-1 N-对于掌控餐后激素也将踏入热点。更加全面中间体的半衰期较短效泻药剂更加短数 1 ~2 h，这些中间体或许作为长效 GLP-1 特异性GABA或N-对基础性血清用泻药的补充。短效 GLP-1 N-的一个好处是麻木和腹痛的显现出现不下更加高。现过渡期，一周一次的用泻药 DPP-4 抑泻药剂也正在研究课题中所。

基于肠可不皮质醇素用泻药的充满信心：现过渡期还没注意到的

给泻药的新捷径

静脉服用 GLP-1 并不一定只能完全使激素恢复正常，且 GLP-1 N-具较强的降激素effect，但皮射仍不会使许多病患激素恢复正常。经过DPP-4 抑泻药剂用泻药，HbA1c

其它给泻药方法有有数：吸入泻药剂，但肺中所 GLP-1 的全局增殖effect或许限制这种方法有；口腔或直肠给泻药，从前仍然有所探讨，但不太或许在药理学实践中所应用；GLP-1 直接进入体液循环系统（如腹腔或静脉服用）的给泻药捷径在更加全面或许只能全面探讨。

提升可抑制 GLP-1 腺体是更加全面格外探讨的方针。现过渡期针对大肠 L 巨噬细胞 G 蛋白质催化特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针意味著并不一定只能掌控激素，但掌控激素有效不下的中间体兼容性再加。其它选项有数营养预负载，主要是蛋白质质成分。事实上，美容疗程后可抑制 GLP-1 浓度减小了约 5 – 10 倍，这强烈大力支持诱发可抑制 GLP-1 腺体的理应，但是现过渡期还没找到理想的诱发 L 巨噬细胞腺体 GLP-1 的方法有。

可以想象，在更加全面 50 年，基因用泻药或许超显现出一个最常的药理学应用水平。通过基因用泻药技术，皮质醇糖类尿病素原通过基因用泻药技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的巨噬细胞或许会导致可抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 特异性GABA和组胺

由于其并不一定只能提升餐后诱发血清腺体的生理依赖性，GIP 已被指显现出作为一个潜在的降糖类泻药品。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病患中所可不血清腺体依赖性并不一定明显，甚至有报导 GIP 并不一定只能减小皮质醇糖类尿病素水平。在糖类尿病动器皿模HG中所，化学修饰的 GIP N-具一定的降激素effect，但并没有人在 2 HG肝炎病患中所进行测试。

同时，在啮齿类动器皿模HG中所，GIP 组胺并不一定只能加强皮质醇岛高雅阻止厌食症转型，但同样地，这类化器皿也亦然没在肝炎或厌食症病患中所进行测试。鉴于 GIP 在可不进血清腺体和脂肪沉积特别存在其余部分相反的effect，我们不会肯定 GIP 特异性GABA或组胺能发挥用泻药依赖性。

双/核糖类体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类孕酮也有降糖类依赖性。在动器皿模HG中所，应答皮质醇糖类尿病素特异性并不一定只能加强厌食症和血清抵抗。虽然 GIP 和皮质醇糖类尿病素在 2 HG肝炎和厌食症病患中所的药理学用泻药中所其实并没有人展现显现出显现出足够的事实，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用或许踏入一种新的用泻药方针。通过产生混合小分子，各种特异性可以核糖类体应答或阻断。如胃泌酸调节素不数能应答 GLP-1 也能应答皮质醇糖类尿病素特异性。混合小分子的小分子使泻药品对各不相同特异性的张力最优化。

三重GABA可作应用于 GLP-1、GIP 和皮质醇糖类尿病素特异性。意味著来说，协同小分子的依赖性应该不错，然而，由于个体孕酮依赖性的复杂性以及每种小分子副依赖性的振荡，调整混合小分子本体使身高和激素掌控超显现出最佳特性仍具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是药理学前研究课题向药理学研究课题的过渡，由于存在器皿种的再加异，在体液中所只能调整与各不相同特异性张力之间的平衡以超显现出最佳特性。

来自大肠的其它泻药品用泻药途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指显现出不可缺少的具肠可不皮质醇素依赖性的孕酮，其它大肠来源的化学器皿质也进行了糖类和能量密度稳态调节，从而踏入更加全面的用泻药途径。如来源于 L 巨噬细胞的孕酮小分子 YY（PYY）具较强的抑制激素的effect，或许为用泻药厌食症和 2 HG肝炎提供另外的捷径。相反，由胃ε巨噬细胞腺体的酪氨酸，并不一定只能可不进饥饿。

因此，拮抗酪氨酸的依赖性或许踏入下降身高的有效不下方针。其他十二指肠孕酮，如胃泌素、皮质醇泌素、脾收缩素、毛细血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶应答小分子在生理浓度下可以诱发血清腺体。因此，意味著这些孕酮可以应用于 2 HG肝炎的用泻药。

在在有研究课题得显现出结论，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和激素加强有关，或许是通过介导大肠内腺体 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些特异性也或许踏入通过减小 GLP-1 的腺体超显现出用泻药目的的潜在途径。最后，愈加多的事实得显现出结论大肠乳糖类的转变并不一定只能影响皮质醇岛高雅和葡萄糖类。因此，调节大肠细菌的构成也或许踏入更加全面 2 HG肝炎的用泻药方针。

从美容疗程用泻药经验中所找到的泻药品用泻药方针

有大量 2 HG肝炎病患通过外科疗程使肝炎缓和，因此，有医生提显现出异议外科疗程可以作为 2 HG肝炎病患甚至一些病态厌食症病患的有利的用泻药方针。但考虑到介入用泻药围疗程期的死亡不下可能性、游离不良及其它肾衰竭，我们并不一定指显现出在更加全面 50 年美容疗程将在此期间转型踏入一种最常应用用泻药大方法有。然而，现过渡期的美容疗程并不一定只能指导之后的研究课题，即复制术后体内的的孕酮发生变化情况的泻药品用泻药方针。

到现过渡期，研究课题重点在于肠可不皮质醇素 GIP 和 GLP-1。探讨美容疗程后肝炎缓和的功能或许有助于具体其它潜在的保守派用泻药方针的因素。这些功能有数十二指肠孕酮腺体的转变、十二指大肠游离和胆汁酸腺体以及大肠乳糖类的发生变化。此外，大肠腺体的巨噬趋化因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，或许介导美容疗程后激素的加强。运用于泻药理学方法有找到疗程导致其它因子的发生变化或许会全面帮助加强激素和身高。

基于肠可不皮质醇素用泻药的安全问题

关于诱导心动过速（数 GLP-1 特异性GABA）的一直兼容性，发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、尿毒症、脾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项试制中中所）的潜在可能性就有路透社。然而，在这特别统计数据最后仍推断显现出很差的可能性收益比。

基于肠可不皮质醇素用泻药的更加全面止痛

现过渡期，基于肠可不皮质醇素的用泻药主要局限于 2 HG肝炎，但各种研究课题仍然推断显现出这些泻药品在其它止痛特别有更加为广阔的充满信心。基于肠可不皮质醇素用泻药更加全面的一个确切止痛为糖类耐量损伤（IGT）或空腹激素损伤（IFG）。就有路透社对于厌食症和糖类葡萄糖类损伤的这群人，GLP-1 特异性GABA并不一定只能预防肝炎的发生，用泻药时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制提示 DPP-4 抑泻药剂对糖类葡萄糖类紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没有人公指显现出真正的病因，因而也没有人除此以外的泻药品用泻药指征，这也是这类这群人泻药品用泻药的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较毕竟的归入方法有在更加全面只能当下。

妊娠期肝炎病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 HG肝炎的高危这群人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也或许从肠可不皮质醇素用泻药中所讨价还价。

现过渡期，厌食症的发生和流行仍然超显现出了疟疾的持续性。GLP-1 特异性GABA在在在其余部分国家被批准应用于用泻药厌食症，之后也有更加多这特别的应用。GLP-1 特异性GABA现有的浓度和剂HG能否下降身高将证明其为厌食症的终身用泻药方法有。这种用泻药的潜在好处（一直身高下降、阻止肝炎和肝炎肾衰竭有数心肌梗死意外事件）需在大HG药理学试制中中所全面验证。但病因一时期的这群人展现显现出显现出的好处或许并不一定在晚期组织细菌感染仍然转型到不可逆转时显现出现。

在在的一些研究课题得显现出结论，可以作为 1 HG肝炎病患血清用泻药的特别设计用泻药加强病患激素掌控。这种协同用泻药在更加全面 50 年确实并不一定只能在此期间运用于还将取决于在其它特别确实有所改进，如免疫用泻药或保证了血清给泻药系统。

基于肠可不皮质醇素用泻药的各种心肌梗死整部的研究课题现过渡期正在进行。如果这些研究课题结果推断有心肌梗死特别的讨价还价，即使激素没有人明显再加异，基于肠可不皮质醇素的泻药品或许在高血压用泻药中所应用最常。然而，到现过渡期已完成的心肌梗死整部试制没推断显现出 DPP-4 抑泻药剂有明显的心脏庇护所依赖性，其余部分缘故或许是研究课题设计、治疗选项和试制接下来时间的局限性。一直用泻药或 GLP-1 N-确实也展现显现出如此现在还亦然不明确。

最后，脑部霍奇金氏症肿瘤更加全面或许踏入基于肠可不皮质醇素用泻药的一个止痛。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他脑部霍奇金氏症病因的动器皿模HG中所组织学和功能得到加强。在在，也有路透社霍奇金病病患的梦境和运动障碍也有所加强，从而提示基于肠可不皮质醇素疗法在这一信息技术的用泻药前瞻性。

如何全面大大提高肠可不皮质醇素信息技术今后的研究课题？

自 GLP-1 首次确指显现出血清可不泌剂已从前 30 年。许多生理学的了解和用泻药方法有来自于一些基础性研究课题。然而，有关 GLP-1 最常的生器皿学effect中所许多新问题将在更加全面得到解答。更加全面 50 年，我们渴望注意到更加多基于 GLP-1 及就其小分子功用的用泻药方法有，随着止痛的范围扩大而不必数限于降糖类用泻药，根据病患的只能选项最佳的用泻药方法有。从前仍然显现出现了许多令人惊叹的结果，更加全面一些意料之外的找到或许更加加可不进该信息技术的全面转型。

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编辑： 杨茜